近日，一篇題為《Conditional generation of antibody sequences with classifier-guided germline-absorbing discrete diffusion》的論文在arXiv上釋出，提出了一種創新的抗體序列生成方法。該方法結合了離散擴散模型和分類器引導的條件生成，旨在解決現有抗體設計工具的兩大瓶頸：生髮系記憶偏好和條件生成靈活性不足。
抗體療法是現代醫學的重要支柱，但計算機輔助設計具有理想結合特性和可開發性的抗體仍然困難重重。蛋白質語言模型（pLM）雖然已成為抗體序列設計的利器，但現有方案往往過度記憶生髮系序列，而非真正建模具有生物學意義的體細胞突變；同時，它們缺乏對任意分類器引導條件生成的支援。
研究團隊透過兩項核心貢獻攻克了這些難關。首先，他們展示了離散擴散微調在抗體序列上能達到強大的語言建模效能，同時允許基於任意現成分類器進行條件生成。其次，他們提出了“生髮系吸收擴散”這一新穎改進，將離散擴散噪聲過程中的吸收狀態從掩碼序列替換為生髮系序列。這種生物學啟發的歸納偏置強制模型學習從生髮繫到觀測序列的演化軌跡，從而有效排除遺傳變異和V(D)J重組統計資訊，大幅減輕生髮系偏差。
實驗結果顯示，生髮系擴散將非生髮系殘基預測準確率從26%提升至46%，逼近真實生物學變異設定的理論上限。在條件生成任務中，模型在改善疏水性和預測結合親和力方面表現出更優的類別一致性與樣本質量權衡，顯著優於基於梯度的離散馬爾可夫鏈蒙特卡洛方法EvoProtGrad。
該論文被歸類為機器學習（cs.LG）和人工智慧（cs.AI），並提供了程式碼與資料連結。這一研究為抗體設計和蛋白質工程提供了高效的新工具，有望推動治療性抗體的開發程序。