🔬 最酷的擴散研究不在LLM中——Evan Feinberg & Sergey Edunov, Genesis Molecular AI

在這個時長近兩小時的訪談中，我們與Genesis Molecular AI的聯合創始人Evan Feinberg和CTO Sergey Edunov深入探討了人工智慧如何徹底改變小分子藥物發現。Sergey此前在Meta領導了Llama 2和Llama 3的訓練工作，他加入Genesis後驚歎於團隊在架構上的新穎創新——這與當前LLM領域缺乏根本性突破形成鮮明對比。

擴散模型在3D結構預測中的前沿應用

Feinberg指出，最創新的擴散研究正發生在3D結構預測領域。Genesis的最新模型PEARL（Place Every Atom at the Right Location）能夠理解蛋白質的柔性，不僅預測配體位置，還能對蛋白質進行微小調整以實現更好的契合。這種所謂的“誘導契合”效應長期以來難以建模，而PEARL透過擴散模型成功攻克了這一難題。

自主藥物發現的曙光

小分子藥物發現面臨巨大的搜尋空間——約有10^60種可能的類藥分子。此外，多引數最佳化問題極為複雜：強結合能力往往與良好的ADMET性質（吸收、分佈、代謝、排洩、毒性）相矛盾。例如，一個好的結合劑通常疏水性較強，但疏水分子可能不溶，無法進入血液。

Genesis在生成式AI上的進展使得自主藥物發現迴圈成為可能。他們內部的SAPPHIRE系統現在可以像化學家一樣迭代：觀察和分析結合姿勢、提出假設、閱讀文獻、使用內部工具生成候選分子。結合與Incyte等自動化實驗室的合作，全天候執行的藥物發現智慧體正快速成為現實。

基準測試的危機

一個令人驚訝且較少被討論的問題是，學術界普遍將2Å RMSD作為“好姿勢”的基準閾值。Feinberg毫不客氣地指出這完全是“slop”——例如，一個芳香環旋轉後表面看似合理，但實際上可能誤導藥物化學家。他主張1Å RMSD才是確保分子核心位置正確的真正閾值，因為氫鍵的有效範圍僅0.6Å。

PEARL在OpenBind上的零樣本勝利

在近期釋出的OpenBind基準測試中，PEARL在802個從未見過的共複合物上取得了領先成績。該基準針對EV-A71蛋白質，其誘導契合機制對傳統對接方法極具挑戰。PEARL無需微調或使用同源資料，便成功建模了配體誘導的蛋白質運動，在所有評估指標上大幅領先其他公開模型。

未來展望

文章作者總結，蛋白質-配體結合問題可能在不久的將來被視為“已解決”。然而，這一進展依賴於機器學習、大規模計算和真實藥物發現應用的緊密結合，而目前學術界結構難以支援此類跨學科發展。我們希望這些成果能激勵更多研究者。