🔬 最もクールな拡散研究はLLMではない — Evan Feinberg & Sergey Edunov, Genesis Molecular AI
本記事では、Genesis Molecular AI の共同創業者 Evan Feinberg と CTO Sergey Edunov が、AI 駆動の創薬における画期的な進展について語ります。PEARL モデルの拡散技術を利用したタンパク質-リガンド共折りたたみ、エージェント型創薬ループの可能性、現在のベンチマークの欠点、そして PEARL の OpenBind ベンチマークでのゼロショット勝利をカバーしています。
この約2時間に及ぶインタビューでは、Genesis Molecular AI の共同創業者 Evan Feinberg と CTO Sergey Edunov が、人工知能がどのように小分子創薬を根本的に変えつつあるのかを深く掘り下げます。Sergey は以前 Meta で Llama 2 および Llama 3 のトレーニングを主導していましたが、Genesis に参加した後、チームが開発している革新的なアーキテクチャに衝撃を受けました。これは、現在の LLM 分野が根本的なブレークスルーに欠けているのとは対照的です。
3D構造予測における拡散モデルの最前線
Feinberg 氏は、最も革新的な拡散研究は現在3D構造予測の分野で行われていると指摘します。Genesis の最新モデル PEARL（Place Every Atom at the Right Location）は、タンパク質の柔軟性を理解し、リガンドの位置を予測するだけでなく、両者がよりよくフィットするようにタンパク質を微調整することもできます。この「誘導適合」効果は長い間モデル化が困難でしたが、PEARL は拡散モデルによってこの課題を克服しました。
自律的な創薬の夜明け
小分子創薬は膨大な探索空間に直面しています——薬のような小分子は約10^60通り存在します。さらに、多パラメーター最適化問題は極めて複雑です。強い結合能はしばしば良好な ADMET 特性（吸収、分布、代謝、排泄、毒性）と相反します。例えば、良い結合剤は脂溶性が高い傾向がありますが、脂溶性分子は不溶性で血流に入れない可能性があります。
Genesis の生成 AI の進歩により、自律的な創薬ループが可能になりました。社内システム SAPPHIRE は、化学者のように反復作業を行います：結合ポーズの観察と推論、仮説の生成、文献の読み取り、内部ツールの使用、次世代の候補分子の作成。Incyte などの自動化ラボとの連携により、24時間365日稼働する創薬エージェントが急速に現実になりつつあります。
ベンチマークの危機
驚くべきことに、学術界では「良いポーズ」の閾値として2Å RMSD が広く使われています。Feinberg 氏はこれを「スロップ」と断じます。例えば、芳香環が回転すると見かけ上は妥当に見えても、実際の相互作用を誤ってモデル化する可能性があります。同氏は、水素結合の有効範囲がわずか0.6Åであることから、1Å RMSD が真に意味のある閾値であると主張します。
OpenBind での PEARL のゼロショット勝利
最近発表された OpenBind ベンチマークでは、PEARL が前例のない802の複合体でトップの成績を収めました。このベンチマークは EV-A71 タンパク質を標的としており、その誘導適合機構は従来のドッキング手法にとって極めて困難です。PEARL は微調整や相同タンパク質のデータを一切使わずに、リガンド誘導性のタンパク質運動をモデル化し、すべての評価指標で他の公開モデルを大きく上回りました。
今後の展望
著者は、タンパク質-リガンド結合問題が近い将来「解決された」と見なされるかもしれないと結論付けています。しかし、その進展は機械学習、大規模計算、そして現実の創薬応用の緊密な統合に依存しており、現在の学術界の構造ではそのような開発は容易ではありません。これらの成果が多くの研究者に刺激を与えることを願っています。