读取细胞，设计疗法：基于扰动条件分子扩散的功能导向药物设计
本文提出转录组药物设计（TBDD）作为生成式逆问题，通过条件扩散模型设计分子以实现期望的转录组状态转换。作者提出CURE框架，包含转录组扰动功能特征提取器（TFE），用于跨模态对齐和异质性感知聚合，在标准测试和零样本基因抑制剂设计中表现优异。
来源arXiv Machine Learning作者: Ziyu Xu, Zijian Zhang, Liang Wang, Zhiyuan Liu, Qiang Liu, Shu Wu, Liang Wang
一篇发表于arXiv的新论文提出了一种基于转录组扰动的分子扩散模型，用于功能导向的药物设计。当目标结构不可靠或表型由失调通路引起时，转录组扰动提供了药物作用的系统级功能读数。研究者将转录组药物设计（TBDD）形式化为一个生成式逆问题：根据期望的转录组状态转换设计药物分子。
这项任务本质上是病态的，并且存在生物学与化学之间的领域鸿沟以及转录组信号的稀疏性等挑战。为此，团队提出了CURE（Cellular Response Engine）框架，这是一个多分辨率转录组引导的扩散模型。CURE包含一个专门的转录组扰动功能特征提取器（TFE），它从扰动前后状态中提取功能导向的嵌入，将这些信号与双重化学视图对齐以弥合跨模态差距，并通过异质性感知聚合从噪声数据中提取稳健的状态特定信号。
在标准基准和严格的分布外测试中，CURE在结构质量和功能一致性上始终优于强基线。此外，研究者通过零样本基因抑制剂设计任务验证了其实用性，展示了表型驱动生成发现的潜力。该研究于2026年5月14日提交至arXiv，作者包括Ziyu Xu等七位研究人员，属于机器学习、人工智能、生物分子、分子网络和定量方法等多个学科领域。CURE框架的成功表明，即使在缺乏可靠靶标结构的情况下，基于转录组状态的分子生成也能为疾病治疗提供新的设计思路，特别是在药物靶点难以通过传统结构生物学方法确定的疾病中具有重要应用前景。