英矽智慧將AI發現的特發性肺纖維化藥物推進至III期臨床試驗

英矽智慧（Insilico Medicine）正在將其AI發現的特發性肺纖維化（IPF）藥物瑞託塞替（rentosertib）推進至III期人體臨床試驗。這一進展為計算藥物發現領域提供了實證案例，標誌著AI藥物從早期安全評估進入後期療效驗證階段。

IPF是一種嚴重的肺部疾病，透過肺組織瘢痕化破壞呼吸功能，患者確診後中位生存期通常為2至4年。瑞託塞替是一種口服藥物，透過抑制TRAF2和NCK相互作用激酶（TNIK）來針對疾病潛在機制。

隨機試驗在中國22個臨床中心招募了71名患者，分為安慰劑組和活性治療組。研究人員在12周的觀察期內每天給予30毫克或60毫克劑量。

結果顯示，每日一次60毫克劑量組的平均用力肺活量（FVC）增加了98.4毫升，而安慰劑組則下降了20.3毫升。安全性可控，不良事件發生率在各組之間相似。美國食品藥品監督管理局（FDA）於2023年2月授予該藥物孤兒藥資格認定。

該藥物的開發完全依賴於英矽智慧的專有計算管線Pharma.AI，該管線由多個引擎組成，分別處理特定的生物學和化學工程任務。PandaOmics負責初始靶點發現階段，透過分析大規模生物資料集（包括基因組學、臨床試驗結果、學術文獻和專利資訊）構建全面的生物網路模型。演算法應用因果推理機制來識別資料架構中隱藏的新疾病關聯。

PandaOmics將TNIK確定為IPF干預的主要生物靶點，繞過了現有抗纖維化藥物的受體酪氨酸激酶通路。該軟體將TNIK對映為透過Wnt、TGF-β、Hippo/YAP-TAZ、JNK和NF-κB訊號通道調節纖維化和炎症的中心節點。靶點選擇過程整合了衰老標誌框架，根據靶點在多種衰老機制、慢性炎症和細胞外基質重塑中的參與程度進行評分。

英矽智慧聯合執行長兼首席科學官Feng Ren博士表示：“IPF是最清晰的年齡相關疾病臨床例項之一，其中纖維化、慢性炎症、細胞外基質重塑和細胞衰老相互交織。瑞託塞替並非從傳統靶點出發透過篩選更多化合物發現，而是來自一個以生物學為先、以衰老為資訊的AI工作流，該工作流將TNIK連線到纖維化和炎症疾病機制，然後使用生成化學建立具有臨床開發所需特性的候選藥物。”

靶點選擇完成後，Chemistry42引擎執行生成分子設計。該系統不搜尋現有化合物庫，而是應用生成張量強化學習來構建與靶點蛋白口袋物理匹配的分子。這種演算法工程過程平衡了結構適配與所需的藥理學性質。

計算生成階段僅合成了79個物理分子進行測試，工程團隊選擇了第55個迭代進入臨床前測試。這種靶向生成方案將專案啟動到臨床前候選化合物提名的時間縮短至18個月。基礎架構源自該公司2019年在《自然·生物技術》上發表的GENTRL方法，建立了可重複的分子生成系統，避免了標準制藥化學中資本密集型的試錯過程。

臨床評估整合了複雜的蛋白質組學分析，以驗證演算法預測的生物學相互作用。英矽智慧在IPF試驗中部署了內部蛋白質組衰老時鐘框架，以捕獲探索性的老年科學讀數。包括ProtAge、OrganAgechrono、ipfP3GPT和PAOPAC在內的實足年齡蛋白質組時鐘追蹤干預措施導致的預測生物學年齡變化。研究人員利用英國生物銀行的年齡相關軌跡作為外部比較資料集，將治療響應蛋白與廣泛人群資料進行背景分析。

包括PAC和OrganAgemortality在內的死亡風險相關蛋白質組時鐘提供了與標準臨床終點正交的分析流。臨床團隊執行SenMayo和CellAge特徵分析，以評估細胞模型中的衰老和衰老相關分泌表型生物學。發表在《衰老與疾病》上的同行評審研究證實，藥理學TNIK抑制產生衰老相關活性，導致細胞外基質重塑指標的可觀察減少。

瑞託塞替透過臨床管線的過渡提供了經過同行評審且記錄在案的資料軌跡，這對於驗證AI在生命科學中的能力至關重要。《自然·生物技術》發表了從發現到臨床的完整進展，詳細介紹了演算法TNIK靶點優先排序、生成化學輸出、臨床前療效資料和人體I期藥代動力學資料。《藥物化學雜誌》發表了結構生物學驗證，詳細描述了新型TNIK抑制劑化學型的發現，並透過TNIK激酶結構域共晶結構提供了結構支援。《自然·醫學》記錄了IIa期安全性和肺功能資料，為計算預測提供了實證驗證。

英矽智慧創始人兼執行長Alex Zhavoronkov博士評論道：“瑞託塞替是英矽智慧的標誌性專案，因為它代表了我們的完整使命：利用AI不僅加速程序，而且開創新的生物學、新的化學和新的治療機會。這個專案始於一個假設，即衰老生物學可以幫助識別重大疾病的有效靶點。現在，它已透過靶點發現、分子設計、臨床前驗證、I期安全性、隨機IIa期臨床資料，並進入III期開發。對於AI藥物發現領域來說，這不再只是一個速度故事——而是一個臨床轉化故事。”

生物製藥領域採用AI需要關於人類結果的可驗證資料。III期試驗將對生成演算法進行臨床療效的最終測試。

另見：NVIDIA BioNeMo加速Anthropic Claude Science

想了解更多來自行業領袖的AI和大數據資訊？請檢視在阿姆斯特丹、加利福尼亞和倫敦舉辦的AI與大數據博覽會。該綜合性活動是TechEx的一部分，與其他領先技術活動（包括網路安全與雲博覽會）同期舉辦。點選此處瞭解更多資訊。

AI News由TechForge Media提供支援。在此探索其他即將舉行的企業技術活動和網路研討會。