英矽智能将AI发现的特发性肺纤维化药物推进至III期临床试验

英矽智能（Insilico Medicine）正在将其AI发现的特发性肺纤维化（IPF）药物瑞托塞替（rentosertib）推进至III期人体临床试验。这一进展为计算药物发现领域提供了实证案例，标志着AI药物从早期安全评估进入后期疗效验证阶段。

IPF是一种严重的肺部疾病，通过肺组织瘢痕化破坏呼吸功能，患者确诊后中位生存期通常为2至4年。瑞托塞替是一种口服药物，通过抑制TRAF2和NCK相互作用激酶（TNIK）来针对疾病潜在机制。

随机试验在中国22个临床中心招募了71名患者，分为安慰剂组和活性治疗组。研究人员在12周的观察期内每天给予30毫克或60毫克剂量。

结果显示，每日一次60毫克剂量组的平均用力肺活量（FVC）增加了98.4毫升，而安慰剂组则下降了20.3毫升。安全性可控，不良事件发生率在各组之间相似。美国食品药品监督管理局（FDA）于2023年2月授予该药物孤儿药资格认定。

该药物的开发完全依赖于英矽智能的专有计算管线Pharma.AI，该管线由多个引擎组成，分别处理特定的生物学和化学工程任务。PandaOmics负责初始靶点发现阶段，通过分析大规模生物数据集（包括基因组学、临床试验结果、学术文献和专利信息）构建全面的生物网络模型。算法应用因果推理机制来识别数据架构中隐藏的新疾病关联。

PandaOmics将TNIK确定为IPF干预的主要生物靶点，绕过了现有抗纤维化药物的受体酪氨酸激酶通路。该软件将TNIK映射为通过Wnt、TGF-β、Hippo/YAP-TAZ、JNK和NF-κB信号通道调节纤维化和炎症的中心节点。靶点选择过程整合了衰老标志框架，根据靶点在多种衰老机制、慢性炎症和细胞外基质重塑中的参与程度进行评分。

英矽智能联合首席执行官兼首席科学官Feng Ren博士表示：“IPF是最清晰的年龄相关疾病临床实例之一，其中纤维化、慢性炎症、细胞外基质重塑和细胞衰老相互交织。瑞托塞替并非从传统靶点出发通过筛选更多化合物发现，而是来自一个以生物学为先、以衰老为信息的AI工作流，该工作流将TNIK连接到纤维化和炎症疾病机制，然后使用生成化学创建具有临床开发所需特性的候选药物。”

靶点选择完成后，Chemistry42引擎执行生成分子设计。该系统不搜索现有化合物库，而是应用生成张量强化学习来构建与靶点蛋白口袋物理匹配的分子。这种算法工程过程平衡了结构适配与所需的药理学性质。

计算生成阶段仅合成了79个物理分子进行测试，工程团队选择了第55个迭代进入临床前测试。这种靶向生成方案将项目启动到临床前候选化合物提名的时间缩短至18个月。基础架构源自该公司2019年在《自然·生物技术》上发表的GENTRL方法，建立了可重复的分子生成系统，避免了标准制药化学中资本密集型的试错过程。

临床评估整合了复杂的蛋白质组学分析，以验证算法预测的生物学相互作用。英矽智能在IPF试验中部署了内部蛋白质组衰老时钟框架，以捕获探索性的老年科学读数。包括ProtAge、OrganAgechrono、ipfP3GPT和PAOPAC在内的实足年龄蛋白质组时钟追踪干预措施导致的预测生物学年龄变化。研究人员利用英国生物银行的年龄相关轨迹作为外部比较数据集，将治疗响应蛋白与广泛人群数据进行背景分析。

包括PAC和OrganAgemortality在内的死亡风险相关蛋白质组时钟提供了与标准临床终点正交的分析流。临床团队执行SenMayo和CellAge特征分析，以评估细胞模型中的衰老和衰老相关分泌表型生物学。发表在《衰老与疾病》上的同行评审研究证实，药理学TNIK抑制产生衰老相关活性，导致细胞外基质重塑指标的可观察减少。

瑞托塞替通过临床管线的过渡提供了经过同行评审且记录在案的数据轨迹，这对于验证AI在生命科学中的能力至关重要。《自然·生物技术》发表了从发现到临床的完整进展，详细介绍了算法TNIK靶点优先排序、生成化学输出、临床前疗效数据和人体I期药代动力学数据。《药物化学杂志》发表了结构生物学验证，详细描述了新型TNIK抑制剂化学型的发现，并通过TNIK激酶结构域共晶结构提供了结构支持。《自然·医学》记录了IIa期安全性和肺功能数据，为计算预测提供了实证验证。

英矽智能创始人兼首席执行官Alex Zhavoronkov博士评论道：“瑞托塞替是英矽智能的标志性项目，因为它代表了我们的完整使命：利用AI不仅加速进程，而且开创新的生物学、新的化学和新的治疗机会。这个项目始于一个假设，即衰老生物学可以帮助识别重大疾病的有效靶点。现在，它已通过靶点发现、分子设计、临床前验证、I期安全性、随机IIa期临床数据，并进入III期开发。对于AI药物发现领域来说，这不再只是一个速度故事——而是一个临床转化故事。”

生物制药领域采用AI需要关于人类结果的可验证数据。III期试验将对生成算法进行临床疗效的最终测试。

另见：NVIDIA BioNeMo加速Anthropic Claude Science

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