Insilico Medicine、AIが発見した特発性肺線維症治療薬を第III相試験へ進展

Insilico Medicineは、AIが発見した特発性肺線維症（IPF）治療薬レントセルチブ（rentosertib）を第III相臨床試験に進めている。この進展は、計算創薬分野に実証的なテストケースを提供し、AI医薬品が初期の安全性評価を超えて後期の有効性検証段階に進むことを示す。

IPFは肺組織の瘢痕化により呼吸機能を破壊する重篤な疾患で、診断後の中央生存期間は2～4年である。レントセルチブは経口投与でTRAF2およびNCK相互作用キナーゼ（TNIK）を阻害し、疾患の根本的なメカニズムに作用する。

無作為化試験では、中国22の臨床施設で71名の患者を登録し、プラセボ群と活性治療群に分けた。研究者らは12週間にわたり1日30mgまたは60mgを投与した。

その結果、1日60mg投与群では平均努力性肺活量（FVC）が98.4mL増加したのに対し、プラセボ群では20.3mL減少した。安全性プロファイルは管理可能であり、有害事象は全試験群で期待されるベースライン率と同程度であった。米国食品医薬品局（FDA）は2023年2月に本薬を希少疾病用医薬品に指定した。

本薬の開発は、Insilico Medicineの独自計算パイプラインPharma.AIに完全に依存している。このワークフローは、特定の生物学および化学工学タスクを処理する複数のエンジンに分割される。PandaOmicsが最初の標的発見フェーズを実行し、ゲノミクス、臨床試験結果、学術文献、特許情報など膨大な生物学的データセットを取り込み、包括的な生物学的ネットワークモデルを構築する。アルゴリズムは因果推論メカニズムを適用して、データアーキテクチャ内に隠された新規疾患関連性を特定する。

PandaOmicsは、IPF介入の主要な生物学的標的としてTNIKを特定した。計算システムは、既存の抗線維化薬が標的とする受容体型チロシンキナーゼ経路を迂回した。ソフトウェアはTNIKを、Wnt、TGF-β、Hippo/YAP-TAZ、JNK、NF-κBシグナル伝達経路を介して線維化と炎症を調節する中心ノードとしてマッピングした。標的選択プロセスには老化の特徴フレームワークが統合され、複数の老化メカニズム、慢性炎症、細胞外マトリックスリモデリングへの関与に基づいて生物学的標的がスコアリングされた。

Insilico Medicineの共同CEO兼最高科学責任者であるFeng Ren博士は次のように述べている。「IPFは、線維化、慢性炎症、細胞外マトリックスリモデリング、細胞老化が交差する加齢関連疾患の最も明確な臨床例の一つです。レントセルチブは、従来の標的から出発して単により多くの化合物をスクリーニングすることによって発見されたわけではありません。生物学優先で老化に基づいたAIワークフローから生まれ、TNIKを線維化および炎症性疾患メカニズムに結び付け、その後生成化学を用いて臨床開発に必要な特性を持つ候補薬を創出しました。」

標的選択後、Chemistry42エンジンが生成分子設計を実行する。このシステムは従来のハイスループットスクリーニング手法から逸脱している。Chemistry42は既存の化合物ライブラリーを検索するのではなく、Generative Tensorial Reinforcement Learningを適用して、標的タンパク質ポケットに物理的に適合する分子を構築する。このアルゴリズム工学プロセスは、構造的適合性と必要な薬理学的特性のバランスを取る。

計算生成段階では、テストに供するために正確に79個の物理分子が合成された。エンジニアリングチームは55番目の反復を選択して前臨床試験に進めた。この標的生成プロトコルにより、プロジェクト開始から前臨床候補化合物の選定までの期間が18カ月に短縮された。基本アーキテクチャは、2019年に同社がNature Biotechnologyに発表したGENTRL手法に由来し、分子生成を制御する再現可能なシステムを確立し、標準的な医薬品化学を特徴付ける資本集約的な試行錯誤プロセスを回避している。

臨床評価は、アルゴリズムによって予測された生物学的相互作用を検証するために複雑なプロテオミクス分析を統合する。Insilico MedicineはIPF試験内で内部プロテオミクス老化時計フレームワークを展開し、探索的な老年科学読み出しを捕捉する。実年齢プロテオミクス時計（ProtAge、OrganAgechrono、ipfP3GPT、PAOPACなど）は、介入による予測生物学的年齢変化を追跡する。研究者らはUKバイオバンクの年齢関連軌跡を外部比較データセットとして適用し、治療応答性タンパク質を広範な集団データと関連付ける。

PACやOrganAgemortalityなどの死亡リスク関連プロテオミクス時計は、標準的な臨床エンドポイントと直交する分析ストリームを提供する。臨床チームはSenMayoおよびCellAgeシグネチャー分析を実行し、細胞モデルにおける老化および老化関連分泌表現型の生物学を評価する。Aging and Diseaseに発表された査読付き研究は、薬理学的TNIK阻害が老化関連活性を生じ、細胞外マトリックスリモデリング指標の観察可能な減少をもたらすことを確認した。

レントセルチブの臨床パイプラインを通じた移行は、生命科学におけるAI能力の検証に不可欠な、文書化され査読を受けたデータの軌跡を提供する。Nature Biotechnologyは発見から臨床への完全な進展を発表し、アルゴリズムによるTNIK標的優先順位付け、生成化学出力、前臨床有効性データ、ヒト第I相薬物動態を詳細に説明している。Journal of Medicinal Chemistryは構造生物学の検証を発表し、新規TNIK阻害剤化学型の発見を詳細に説明し、TNIKキナーゼドメイン共結晶構造による構造的裏付けを提供している。Nature Medicineは第IIa相の安全性と肺機能データを記録し、計算予測の実証的検証を提供している。

Insilico Medicineの創業者兼CEOであるAlex Zhavoronkov博士は次のようにコメントした。「レントセルチブはInsilicoにとって重要なプログラムです。なぜなら、それは私たちの使命の全弧を表しているからです。すなわち、AIを使って単にスピードを上げるだけでなく、新しい生物学、新しい化学、新しい治療機会を生み出すことです。このプログラムは、老化生物学が主要疾患の強力な標的を特定するのに役立つという仮説から始まりました。現在では、標的発見、分子設計、前臨床検証、第I相安全性、無作為化第IIa相臨床データを経て、第III相開発にまで進んでいます。AI創薬分野にとって、これはもはや単なるスピードの物語ではなく、臨床転換の物語です。」

バイオ医薬品分野でのAI採用には、ヒトの結果に関する検証可能なデータが必要である。第III相試験は、生成アルゴリズムを臨床的有効性の決定的なテストに供する。