近日，一篇题为《Conditional generation of antibody sequences with classifier-guided germline-absorbing discrete diffusion》的论文在arXiv上发布，提出了一种创新的抗体序列生成方法。该方法结合了离散扩散模型和分类器引导的条件生成，旨在解决现有抗体设计工具的两大瓶颈：生发系记忆偏好和条件生成灵活性不足。
抗体疗法是现代医学的重要支柱，但计算机辅助设计具有理想结合特性和可开发性的抗体仍然困难重重。蛋白质语言模型（pLM）虽然已成为抗体序列设计的利器，但现有方案往往过度记忆生发系序列，而非真正建模具有生物学意义的体细胞突变；同时，它们缺乏对任意分类器引导条件生成的支持。
研究团队通过两项核心贡献攻克了这些难关。首先，他们展示了离散扩散微调在抗体序列上能达到强大的语言建模性能，同时允许基于任意现成分类器进行条件生成。其次，他们提出了“生发系吸收扩散”这一新颖改进，将离散扩散噪声过程中的吸收状态从掩码序列替换为生发系序列。这种生物学启发的归纳偏置强制模型学习从生发系到观测序列的演化轨迹，从而有效排除遗传变异和V(D)J重组统计信息，大幅减轻生发系偏差。
实验结果显示，生发系扩散将非生发系残基预测准确率从26%提升至46%，逼近真实生物学变异设定的理论上限。在条件生成任务中，模型在改善疏水性和预测结合亲和力方面表现出更优的类别一致性与样本质量权衡，显著优于基于梯度的离散马尔可夫链蒙特卡洛方法EvoProtGrad。
该论文被归类为机器学习（cs.LG）和人工智能（cs.AI），并提供了代码与数据链接。这一研究为抗体设计和蛋白质工程提供了高效的新工具，有望推动治疗性抗体的开发进程。