ChEMBL、RDKit、SHAP、BRICSを用いたスキャフォールド分割ランダムフォレストQSAR共同科学者によるEGFR阻害剤発見の構築

本チュートリアルでは、非小細胞肺がんにおけるC797Sオシメルチニブ耐性変異を標的とした次世代EGFR阻害剤発見のための、エンドツーエンドの自律型AI共同科学者ワークフローを詳細に解説します。C797S変異は、オシメルチニブが利用するシステイン共有結合アンカーを消失させるため、第1～3世代のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤の効果を減弱させます。この問題に対処するため、第4世代EGFR阻害剤の開発が急務となっています。

ワークフローは、ChEMBLとUniProtを用いた標的情報の取得から始まり、EGFRに対するIC50データのマイニング、品質フィルタリングと標準化を経て、4000個のユニークな分子からなるpIC50データセットを構築します。データ準備段階では、RDKitを使用して分子構造の標準化（塩の除去、繰り返し測定値の集約）を行い、モルガンフィンガープリント（ECFP4、2048ビット）および様々な物理化学的記述子を計算します。さらに、スキャフォールド多様性を分析し、Murckoスキャフォールドを抽出して主要な化学型ファミリーを特定することで、モデルが化学的に意味のある表現から学習できるようにします。PCAを用いた化学空間の可視化により、活性の異なる分子が異なる分布を示すことが確認されました。

モデル構築では、スキャフォールド分割（scaffold split）戦略を用いてデータセットを訓練セットとテストセットに分割し、新しい化学型に対するモデルの汎化性能を評価します。ランダムフォレスト回帰（400本の木）を使用してQSARモデルを訓練し、テストセットでR²=0.525、RMSE=0.748、スピアマン相関係数=0.735、ROC-AUC=0.916という性能を達成しました。モデルの解釈可能性については、SHAP TreeExplainerを用いて活性を駆動する分子特徴を分析し、最も影響力のあるECFPフィンガープリントビットと物理化学的記述子を特定します。これらの特徴に対応する分子部分構造を可視化することで、モデルが活性と関連付ける化学基（例えば、特定の芳香環や水素結合供与体/受容体）が明らかになります。

生成デザイン段階では、訓練セットから高いpIC50値（≥7.0）を持ち、創薬性条件（分子量250-500、LogP≤5）を満たす分子を「親」分子として選択します。BRICSアルゴリズムを用いてこれらの親分子をフラグメントに分解し、ランダムに再結合して新しい分子を生成します。生成された分子は、予測pIC50、創薬性（QED）、合成容易性（SAスコア）、開発可能性（既知の毒性化合物との類似性など）の多段階フィルターを通過し、最終的に12個の有望な候補分子が選ばれ、その構造と予測特性が示されます。これらの候補は高い予測活性を示すだけでなく、良好な創薬性と合成可能性を維持しています。

このワークフローは、標的同定、データマイニング、分子標準化、機械学習モデリング、モデル解釈、生成デザインを統合し、創薬におけるAI応用のための完全な実践的フレームワークを提供します。すべてのコードはPythonで実装され、RDKit、scikit-learn、SHAPなどのオープンソースライブラリに依存しており、再現性と拡張性に優れています。研究者はこのワークフローを直接使用したり、他の標的に応用するために修正することができます。