AI 幾秒內設計藥物，但我們仍無法告訴你它們是否有效

沒有一款 AI 發現的藥物曾獲得 FDA 批准。這句話應該讓每一個關於 Alphabet 藥物發現子公司的頭條新聞都感到不安。

2月10日，專注於計算藥物設計的 Google DeepMind 子公司 Isomorphic Labs 釋出了 IsoDDE：其藥物設計引擎。這不是一個模型或 AlphaFold 的升級版。IsoDDE 是一個統一的計算藥物發現系統，能夠同時進行蛋白質結構預測、配體結合、親和力估計和口袋識別，在幾秒鐘內生成過去基於物理模擬需要數天的結果。在最困難的分子預測任務——旨在測試對陌生蛋白質泛化能力的“Runs N’ Poses”基準測試中，IsoDDE 的成功率達到 50%，而 AlphaFold 3 約為 23%。在抗體-抗原建模中，IsoDDE 的表現比 AlphaFold 3 好 2.3 倍，比開源模型 Boltz-2 好 19.8 倍。在結合親和力預測上，它的 Pearson 相關係數達到 0.85，超過了基於物理的黃金標準 FEP+（0.78）。

這些改進已經足夠大，以至於藥物設計中的計算瓶頸可能不再是結合問題。

製藥公司的態度

Isomorphic 已與禮來、諾華和強生簽署了潛在價值超過 40 億美元的合作協議。但仔細看結構：禮來支付 4500 萬美元預付款，最高 17 億美元里程碑付款；諾華支付 3750 萬美元預付款，最高 12 億美元。預付款與里程碑付款的比例約為 1:50，這在 2025 年的 AI 藥物發現交易中很常見。製藥公司足夠熱情去簽約，但足夠謹慎，將幾乎所有的經濟回報都依賴於尚未存在的臨床結果。預付款資助研究，里程碑付款的結構確保如果藥物失敗，製藥公司幾乎不會損失什麼。版稅只有在藥物達到重磅炸彈級別時才重要，而這對於 AI 設計的分子來說從未發生過。

2025 年 2 月，諾華擴大了合作，將專案數量翻倍至六個，針對諾華描述的“特別具挑戰性”和以前不可成藥的靶點，財務條款相同。這是一個積極訊號：意味著內部結果給諾華科學家留下了深刻印象，從而承諾更多靶點。強生交易於 2026 年 1 月宣佈，範圍更廣，涵蓋小分子、抗體、肽和分子膠。但“擴大合作”和“獲批藥物”之間仍然隔著商業中最無情的過濾器：人類生物學。

二期臨床之牆

大多數關於 AI 藥物發現的評論都停止得太早。Jayatunga 等人（2024）首次系統分析了臨床試驗中的 AI 發現藥物，顯示 AI 發現的分子在 I 期試驗中成功率達到 80-90%，遠高於歷史平均的 40-65%。AI 擅長設計安全且藥代動力學性質良好的分子：它們能夠按照預期被吸收、分佈、代謝和排洩。I 期主要關注安全性，AI 透過了。但 II 期關乎療效：藥物是否真正治療疾病？資料顯示，AI 發現的藥物 II 期成功率約為 40%，與傳統發現的藥物大致相同。AI 尚未證明它能預測分子是否對患者有效，只能預測分子是否對患者耐受。 如果這兩種趨勢持續，端到端成功率可能從歷史水平的 5-10% 上升到約 9-18%。這將使研發生產力大致翻倍，在一個萬億美元規模的行業中，這意味著巨大的價值。麥肯錫估計，生成式 AI 每年可為製藥和醫療產品創造 600-1100 億美元的經濟價值。但這與生成式 AI 將“解決”藥物發現的敘事相去甚遠。它只會讓藥物開發稍微便宜和快一點。這是一個改進，而非革命。

反方觀點（也是合理的）認為，IsoDDE 代表了一次質的飛躍，可能攻克療效問題。它模擬誘導契合（蛋白質重塑以容納藥物）和識別隱蔽結合口袋（如實驗者花了 15 年才找到的 cereblon 位點）的能力，意味著它捕捉了早期 AI 系統完全忽略的生物動力學。如果更好的結構理解轉化為更好的療效預測，那麼二期臨床之牆最終可能會倒塌。我覺得這有道理但尚未證實。當 Isomorphic 的首批候選藥物進入試驗時（目標為 2026 年末），我們將瞭解更多。

Isomorphic 在競爭格局中的位置

Isomorphic 的競爭地位不尋常：它在計算基準上領先，但在臨床進展上落後。Insilico Medicine 擁有最先進的臨床組合：其 IPF 藥物 ISM001-055（現稱 rentosertib）已進入 IIa 期，並於 2025 年 6 月在《自然·醫學》上發表了陽性結果，Insilico 在 31 個專案中有超過 10 個 IND 批准。Recursion Pharmaceuticals 收購了 Exscientia（交易額 6.88 億美元），採取完全不同的方法，每週在 65 PB 的生物成像資料上執行數百萬次表型組學實驗。這兩家公司都擁有 Isomorphic 缺乏的溼實驗室基礎設施。 Isomorphic 擁有的是：AlphaFold 血統、Alphabet 級別的計算資源，以及每個預測任務相互促進的統一架構。在人才方面，該公司似乎做得不錯：Glassdoor 評分 4.7/5，CEO 支援率 100%。他們於 2025 年 6 月聘請了前 Relay Therapeutics 的 Ben Wolf 博士擔任首席醫學官，他擁有 Ayvakit 和 Gavreto 的 FDA 批准經驗。他們在馬薩諸塞州劍橋開設了辦事處。這些是一家為臨床現實做準備的公司採取的行動，而不僅僅是發表論文。

開源威脅是真實存在的，但短期內可控。Chai Discovery（由 OpenAI 支援，估值 13 億美元，已與禮來合作生物製品）和 Boltz（與輝瑞合作）都在取得進展。但 IsoDDE 與最佳開源替代品之間的差距足夠大，Isomorphic 有時間（大約 18-24 個月）將其計算優勢轉化為臨床證據，然後該領域才會迎頭趕上。

Alphabet 的非對稱地位

對於 Alphabet 來說，Isomorphic 是一個小賭注，但可能發展成重要業務。2025 年 Other Bets 部門虧損 36 億美元，而 Alphabet 淨利潤為 1320 億美元。2025 年 3 月由 Thrive Capital 領投的 6 億美元融資輪表明，公司理解進入臨床的緊迫性，但 Alphabet 可以無限期地下注，等待基礎科學成熟，這種耐心是大多數生物科技初創公司沒有的競爭優勢。但更好的計算是否能轉化為更好的藥物？IsoDDE 的基準是目前 AI 能以該解析度模擬分子相互作用的最佳證據。但 Demis Hassabis 自己也說：“我們知道僅靠 AlphaFold 永遠無法解決藥物設計問題。我們需要另外六項同等規模的突破。”IsoDDE 可能是其中之一。臨床資料到來時會告訴我們它是否是那種重要的突破。