AI 几秒内设计药物，但我们仍无法告诉你它们是否有效

没有一款 AI 发现的药物曾获得 FDA 批准。这句话应该让每一个关于 Alphabet 药物发现子公司的头条新闻都感到不安。

2月10日，专注于计算药物设计的 Google DeepMind 子公司 Isomorphic Labs 发布了 IsoDDE：其药物设计引擎。这不是一个模型或 AlphaFold 的升级版。IsoDDE 是一个统一的计算药物发现系统，能够同时进行蛋白质结构预测、配体结合、亲和力估计和口袋识别，在几秒钟内生成过去基于物理模拟需要数天的结果。在最困难的分子预测任务——旨在测试对陌生蛋白质泛化能力的“Runs N’ Poses”基准测试中，IsoDDE 的成功率达到 50%，而 AlphaFold 3 约为 23%。在抗体-抗原建模中，IsoDDE 的表现比 AlphaFold 3 好 2.3 倍，比开源模型 Boltz-2 好 19.8 倍。在结合亲和力预测上，它的 Pearson 相关系数达到 0.85，超过了基于物理的黄金标准 FEP+（0.78）。

这些改进已经足够大，以至于药物设计中的计算瓶颈可能不再是结合问题。

制药公司的态度

Isomorphic 已与礼来、诺华和强生签署了潜在价值超过 40 亿美元的合作协议。但仔细看结构：礼来支付 4500 万美元预付款，最高 17 亿美元里程碑付款；诺华支付 3750 万美元预付款，最高 12 亿美元。预付款与里程碑付款的比例约为 1:50，这在 2025 年的 AI 药物发现交易中很常见。制药公司足够热情去签约，但足够谨慎，将几乎所有的经济回报都依赖于尚未存在的临床结果。预付款资助研究，里程碑付款的结构确保如果药物失败，制药公司几乎不会损失什么。版税只有在药物达到重磅炸弹级别时才重要，而这对于 AI 设计的分子来说从未发生过。

2025 年 2 月，诺华扩大了合作，将项目数量翻倍至六个，针对诺华描述的“特别具挑战性”和以前不可成药的靶点，财务条款相同。这是一个积极信号：意味着内部结果给诺华科学家留下了深刻印象，从而承诺更多靶点。强生交易于 2026 年 1 月宣布，范围更广，涵盖小分子、抗体、肽和分子胶。但“扩大合作”和“获批药物”之间仍然隔着商业中最无情的过滤器：人类生物学。

二期临床之墙

大多数关于 AI 药物发现的评论都停止得太早。Jayatunga 等人（2024）首次系统分析了临床试验中的 AI 发现药物，显示 AI 发现的分子在 I 期试验中成功率达到 80-90%，远高于历史平均的 40-65%。AI 擅长设计安全且药代动力学性质良好的分子：它们能够按照预期被吸收、分布、代谢和排泄。I 期主要关注安全性，AI 通过了。但 II 期关乎疗效：药物是否真正治疗疾病？数据显示，AI 发现的药物 II 期成功率约为 40%，与传统发现的药物大致相同。AI 尚未证明它能预测分子是否对患者有效，只能预测分子是否对患者耐受。 如果这两种趋势持续，端到端成功率可能从历史水平的 5-10% 上升到约 9-18%。这将使研发生产力大致翻倍，在一个万亿美元规模的行业中，这意味着巨大的价值。麦肯锡估计，生成式 AI 每年可为制药和医疗产品创造 600-1100 亿美元的经济价值。但这与生成式 AI 将“解决”药物发现的叙事相去甚远。它只会让药物开发稍微便宜和快一点。这是一个改进，而非革命。

反方观点（也是合理的）认为，IsoDDE 代表了一次质的飞跃，可能攻克疗效问题。它模拟诱导契合（蛋白质重塑以容纳药物）和识别隐蔽结合口袋（如实验者花了 15 年才找到的 cereblon 位点）的能力，意味着它捕捉了早期 AI 系统完全忽略的生物动力学。如果更好的结构理解转化为更好的疗效预测，那么二期临床之墙最终可能会倒塌。我觉得这有道理但尚未证实。当 Isomorphic 的首批候选药物进入试验时（目标为 2026 年末），我们将了解更多。

Isomorphic 在竞争格局中的位置

Isomorphic 的竞争地位不寻常：它在计算基准上领先，但在临床进展上落后。Insilico Medicine 拥有最先进的临床组合：其 IPF 药物 ISM001-055（现称 rentosertib）已进入 IIa 期，并于 2025 年 6 月在《自然·医学》上发表了阳性结果，Insilico 在 31 个项目中有超过 10 个 IND 批准。Recursion Pharmaceuticals 收购了 Exscientia（交易额 6.88 亿美元），采取完全不同的方法，每周在 65 PB 的生物成像数据上运行数百万次表型组学实验。这两家公司都拥有 Isomorphic 缺乏的湿实验室基础设施。 Isomorphic 拥有的是：AlphaFold 血统、Alphabet 级别的计算资源，以及每个预测任务相互促进的统一架构。在人才方面，该公司似乎做得不错：Glassdoor 评分 4.7/5，CEO 支持率 100%。他们于 2025 年 6 月聘请了前 Relay Therapeutics 的 Ben Wolf 博士担任首席医学官，他拥有 Ayvakit 和 Gavreto 的 FDA 批准经验。他们在马萨诸塞州剑桥开设了办事处。这些是一家为临床现实做准备的公司采取的行动，而不仅仅是发表论文。

开源威胁是真实存在的，但短期内可控。Chai Discovery（由 OpenAI 支持，估值 13 亿美元，已与礼来合作生物制品）和 Boltz（与辉瑞合作）都在取得进展。但 IsoDDE 与最佳开源替代品之间的差距足够大，Isomorphic 有时间（大约 18-24 个月）将其计算优势转化为临床证据，然后该领域才会迎头赶上。

Alphabet 的非对称地位

对于 Alphabet 来说，Isomorphic 是一个小赌注，但可能发展成重要业务。2025 年 Other Bets 部门亏损 36 亿美元，而 Alphabet 净利润为 1320 亿美元。2025 年 3 月由 Thrive Capital 领投的 6 亿美元融资轮表明，公司理解进入临床的紧迫性，但 Alphabet 可以无限期地下注，等待基础科学成熟，这种耐心是大多数生物科技初创公司没有的竞争优势。但更好的计算是否能转化为更好的药物？IsoDDE 的基准是目前 AI 能以该分辨率模拟分子相互作用的最佳证据。但 Demis Hassabis 自己也说：“我们知道仅靠 AlphaFold 永远无法解决药物设计问题。我们需要另外六项同等规模的突破。”IsoDDE 可能是其中之一。临床数据到来时会告诉我们它是否是那种重要的突破。